La esclerosis lateral primaria (PLE) afecta solamente a las neuronas motoras superiores y es cerca de dos veces más común en los hombres que en las mujeres. Generalmente el inicio se produce después de los 50 años de edad. La causa de PLE es desconocida. Se produce cuando células nerviosas específicas en la corteza cerebral (la capa fina de células que cubre el cerebro que es responsable de la mayoría de las funciones mentales de más alto nivel) que controlan el movimiento voluntario se degeneran gradualmente, haciendo que se debiliten los músculos bajo su control. El síndrome, que los científicos creen que sólo raramente es hereditario, evoluciona gradualmente en años o décadas, llevando a la rigidez y torpeza de los músculos afectados. Generalmente el trastorno afecta primero las piernas, seguidas por el tronco, los brazos y las manos y finalmente, los músculos bulbares. Los síntomas pueden ser dificultad con el equilibrio, debilidad y rigidez en las piernas, torpeza, espasticidad en las piernas que produce lentitud y rigidez del movimiento, arrastre de los pies (que lleva a la incapacidad para caminar), y compromiso facial que produce disartria (habla mal articulado). Las diferencias principales entre ALS Y PLE (considerada una variante de ALS) son las neuronas motoras implicadas y la velocidad de evolución de la enfermedad. PLE puede confundirse con paraplejía espástica, un trastorno hereditario de las neuronas motoras superiores que causa espasticidad en las piernas y generalmente comienza en la adolescencia. La mayoría de los neurólogos sigue el curso clínico del individuo afectado durante al menos 3 años antes de hacer un diagnóstico de PLE. El trastorno no es fatal pero puede afectar la calidad de vida. A menudo la PLE evoluciona hacia la ALS.